Cell：哈佛医学院董民团队首次在肠球菌之前发现新型穿孔毒素

脾孢子虫（Enterococcus）是脾道里的一种共生关系菌株，广泛特有种于自然环境里，包括水、酸性、蔬菜猪肉等食物和昆虫、鸟类、鱼类、灵长类等野生动物的脾道及粪便里。从20世纪70年代开始，脾孢子虫受到感染的发生率和生存率都大大的上升。由于这些脾孢子虫拥有很强的耐药性并且很易于给与属于自己耐药突变，脾孢子虫受到感染往往很致命，现在已成为该医院之里最主要的多重耐药呼吸道源之一。由耐药性脾孢子虫而导致心内膜炎、尿路受到感染和菌血症而所致的患者发病率可高达25%以上。

菌株酶外剧毒是很多病原体菌株的主要新武器。获得剧毒突变往往是“良性”菌株演变和动物的主要病原菌的极其重要一步，比如非病原体白喉杆菌属可以通过核酸受到感染获得表达白喉剧毒的突变从而转变成病原体菌。脾孢子虫里以往并不才会挖掘出的机构针现代人和灵长类细胞内的酶剧毒。本数据分析首次挖掘出和验证脾孢子虫获得了针现代人和灵长类细胞内的酶剧毒，思索了脾孢子虫在毒力和病原体机理方面更为严重的潜在形态学，值得整体担忧。

2022年3翌年7日，哈佛大学所学院马萨诸塞州综合该医院董民麻省理工学院等在 Cell 学报在线发表了题为：Emerging enterococcus pore-forming toxins with MHC/HLA-I as receptors 的数据分析论文，该数据分析首次报道在脾孢子虫里挖掘出一类属于自己切开酶剧毒大家族（命名为 Enterococcus pore-forming toxin， Epx）。

这个大家族里的一些团体可以特异性靶向人和动物细胞内，并且在人细胞内上的毒性相等已确定的免疫细胞内，证明了其潜在的病原体性。

酶剧毒的挖掘出传统习俗上大概数据分析已确定疟疾和病原菌应从，然后找到病原体的剧毒。很多人类的病原体菌株和大肠杆菌属都形态学于痕量里，传统习俗数据分析往往碍于被动等待菌种给与某种现代人病原体的能力以及等待临床诊断上建立起某种疟疾和菌种的联系。这次的重大挖掘出则是起始于从生境采集分离各种脾孢子虫菌株并进行大规模突变组人类突变组计划，通过生物化学数据分析找到潜在的新剧毒突变，然后再进一步通过骨架和宿主肽的数据分析在分子水平上直接阐明剧毒的功能和宿主特异性。这项数据分析充分运用了当前“后突变组时代”对菌种毒力因子和潜在病原体机理的数据分析新途径，直接思索了潜在病原菌和病原体毒力因子的存有和机理，提供了先发治“菌”的先前，为防治未来新兴病原菌做好准备。

这项数据分析的主要合

切开剧毒是菌株的常见剧毒类型式。被菌株以过氧化物形式分泌出来自此，它们才会在宿主细胞内膜上聚集地并逐步形成跨膜切开闸口。切开剧毒可以破坏宿主结缔组织外围、杀死免疫细胞内及组织细胞内， 因此是很多病原菌的重要病原体因子。典型式的切开剧毒比如α型式间歇性芝 (α-Hemolysin； Hla），是金黄色葡萄孢子虫 （Staphylococcus aureus）里重要的病原体因子。以α型式间歇性芝为代表的这一类切开剧毒通常由7个过氧化物聚合逐步形成一个β桶（β-barrel）跨膜切开闸口 ，其经典骨架早在1996年就通过固体生物学方法解析。

为了思索Epx的分子机制，董民麻省理工学院与哈佛大学所学院的Jonathan Abraham麻省理工学院和吴皓教授麻省理工学院合作，通过有机化学和冷冻电光的方法分别解析了Epx1和Epx4的骨架。结果属实Epx1和Epx4属于β桶切开剧毒大家族（β-barrel pore-forming toxin family）。其整体骨架与传统习俗的α型式间歇性芝大家族团体比较像，包含由β-sandwich区域内构成的cap碱基、芳香族富集的疏水性rim碱基和由β桶逐步形成跨膜切开闸口stem碱基。有意思的是，与传统习俗β桶切开剧毒大家族逐步形成的七聚体切开闸口有所不同，Epx1和Epx4都逐步形成了八聚的切开闸口骨架。另外一个和已确定切开剧毒有所不同的偏远地区是Epx1和Epx4都在膜外碱基上方逐步形成了一个额外的β桶骨架 （命名为 “Top”碱基）。对Top碱基的几个极其重要残基的突变型数据分析表明这个碱基对Epx切开闸口的逐步形成和稳定造就了重要作用。这些特有的骨架特征属实Epx剧毒逐步形成β桶切开剧毒大家族里的一个奇特的分支。

为了思索这些剧毒在脾孢子虫病原体过程里的功能机制，

哈佛大学所学院马萨诸塞州综合该医院的熊小哲麻省理工学院、田松海麻省理工学院、哈佛大学所学院的杨盼麻省理工学院以及沃尔特·之里德国家军事医疗里心Francois Lebreton麻省理工学院为该文章协同第一

原始出处：

Xiaozhe Xiong， et al. Emerging enterococcus pore-forming toxins with MHC/HLA-I as receptors. Cell， 2022.