Nature：清华柴继杰团队首次揭示先天免疫受体NLRP1抑制的化学键机制

生物在与病菌有机物长期市场竞争中会进化造出了复杂完善的免疫系统，其功用可进一步分为先天性免疫和抗性免疫两部分。先天性免疫系统是宿主防御感染选择性中会一种普遍而古老的多种形式，它对于病菌体的潜意识主要是通过一系列胚系基因编码的利用计算机受体来意味着。其中会NOD样受体 （NLR） 家系是利用计算机受体中会数目最主要、功用最复杂的一类,其通过完全相同成员来投射多样的病菌信号,进而形成瘙痒蛋白质来活化飞翼免疫防御反应。同时飞翼也通过精巧的网络服务来调控各种NLR的时空表达、免疫反应的方向性来保持飞翼的内稳态，NLR的突变或失调经常引致各种免疫性关的癌症。NLRP1作为NLR家系中会的一员，NLRP1瘙痒蛋白质也是人们找到的第一个NLR瘙痒蛋白质，其突变常白癜风等皮肤免疫性癌症中会。 NLRP1不仅含有NLR家系蛋白相比较的NOD、LRR和CARD等构件域，同时还具备独特的具有自挤压功用的FIIND构件域，其自挤压是NLRP1应答所所需。 最近研究成果表明二肽基肽酵素DPP8/9可以可抑制NLRP1的活化，但是DPP8/9介导的NLRP1可抑制选择性迄今为止仍然不是很清楚。2021年3年底17日，复旦大学构件遗传学高精尖创意中会心 柴继杰 课题组和新加坡华侨师范大学该学院 钟雷 课题组协力，在 Nature 华尔街日报发表新书： Structural and biochemical mechanisms of NLRP1 inhibition by DPP9 （DPP9可抑制NLRP1的构件与生化选择性研究成果） 的研究成果科学论文。该研究成果通过构件遗传学、物理化学和蛋白遗传学等手段， 阐明了DPP9介导的NLRP1可抑制选择性并对NLRP1瘙痒蛋白质的应答选择性发放了新的启示 ，加深了我们对NLR家系功用选择性多样性的了解到，也为关的免疫癌症的外科手术发放了理论基础性。 柴继杰小组首先解析了大鼠NLRP1 FIIND构件域的晶体构件 （平面图1b） ，了解到了FIIND构件域发生自挤压的关键及还原选择性，并找到ZU5亚构件域对于保持NLRP1的自可抑制具有重要的作用。随后该小组又获得了大鼠全长NLRP1-DPP9complex的高分辨率电镜构件（平面图1c-d）。造出乎意料的是，电镜构件结果显示NLRP1与DPP9形成了2:1complex，而且其中会的两个NLRP1大分子一个是全长，另一个仅有数自挤压后的C下侧片段。平面图1 NLRP1 FIIND 构件域构件以及全长NLRP1-DPP9 2:1complex构件 随后通过与新加坡华侨师范大学该学院钟雷课题组和吴彬课题组协力，通过大量的生化及蛋白检验了解到了DPP9的结合及酵素活功用对于保持体内NLRP1的可抑制活性都是所需的。本研究成果不仅了解到了DPP9保持NLRP1自可抑制的重要功用，为开发关的的免疫癌症抑制剂发放了坚实基础性；同时我们的研究成果也提示了NLRP1-DPP9的2:1complex确实是体内NLRP1投射各种病菌或内源信号发挥功用的真实状态 （平面图2） ，为未来研究成果其机理发放了基础性。平面图2 DPP9介导的NLRP1可抑制选择性以及病菌体诱导的NLRP1活化选择性模式平面图复旦大学构件遗传学高精尖创意中会心柴继杰教授、新加坡华侨师范大学该学院钟雷助理教授为本科学论文携手通讯著者。复旦大学灵魂学院博士后、复旦大学构件遗传学高精尖创意中会心优异学者黄梦杭，原复旦大学构件遗传学高精尖创意中会心优异学者、复旦大学灵魂学院已造出车站博士后张晓骁为本文的携手第一著者。

本期 Nature 还完全免费了来自哈佛该学院吴皓小组的新书：DPP9 sequesters the C terminus of NLRP1 to repress inflammasome activation 的研究成果科学论文，比如说了解到了DDP9介导的NLRP1瘙痒蛋白质应答的可抑制选择性。

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