基于肠促胰素的血糖压制：未来 50 年的发展

肠即刻糖原素在（Incretin）是一类在食物营养物质冲动下，由肠腹腔荷尔蒙物细胞核合含有泌物的皮质醇在，可通过即刻进β细胞核的皮质醇分泌物、抑止α细胞核不必需的糖原升牛奶素在分泌物、短时间腹腔排空及抑止皮质醇等多个都能作准备机体血牛奶稳定状态恒定。

在过去的十年里，基于肠即刻糖原素在的用泻药泻药剂，之外糖原高血牛奶素在样多肽 1（GLP-1）细胞核因子胺类和二多肽基多肽酶（DPP-4）胺，有所改善了对 2 型牛奶尿病的基本管理。目当年的用泻药为了让之外长效 GLP-1 细胞核因子胺类、GLP-1 小分子和基础皮质醇以相同%-重原先组合的混合成药剂以及肺部复制的可依然静脉注射 GLP-1 细胞核因子胺类的微型渗透泵。

来得全面性，低剂量或呼吸道 GLP-1 小分子有会踏入现实。此外，低剂量即刻 GLP-1 分泌物剂如通过 G 蛋白萘细胞核因子、核法尼醇 X 细胞核因子（FXR）以及 G 蛋白萘胆汁酸酪氨酸细胞核因子（TGR5）目当年仍在研究成果阶段。

GLP-1 与其它腹腔肠皮质醇在如 YY 多肽、糖原高血牛奶素在、腹腔泌素在、依赖性即刻皮质醇（GIP）、肠即刻糖原酶多肽、糖原泌素在，心肌活性肠多肽（VIP）以及肾上腺腺苷酸环化酶酪氨酸多肽（PACAP）的结合会增高 GLP-1 提高血牛奶和体型的效不应。基于肠即刻糖原素在用泻药在其它层面的不应用领域也受到越来越多的关注，如 1 型牛奶尿病、牛奶人人体内异常、厌食症、多囊卵巢病症、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至神经性哮喘病变等总体。

因此，在来得全面性几年基于肠即刻糖原素在的用泻药会非常局限于 2 型牛奶尿病。这篇文章是 Diabetologia 月刊「来得全面性 50 年」活动评论前传中的的一篇，以庆典 Diabetologia 月刊筹办五十周年（1965–2015）。

基于肠即刻糖原素在用泻药的「当年世和今生」

基于肠即刻糖原素在用泻药的转变是降牛奶原先泻药剂基础研究成果非常顺利且具有代表性的例子。在泻药剂研究成果中的发现，低剂量和低剂量后皮质醇分泌物的增高量并不相同，随后发现这一现象的原因是肠即刻糖原素在 GIP 和 GLP-1 的效用。研究成果者合成和高纯度了这些多肽皮质醇在并通过低剂量至 2 型牛奶尿病病症，由此发现了 GLP-1 的降牛奶活性。后来，DPP-4 胺被确确信提高诱发 GLP-1 的有效都能。

今天，有并不相同类别的 DPP-4 胺可以采用，尽管其结构和泻药代动力学有所区别，但这些阴离子的泻药效学特性和针灸基本上相似。各种 GLP-1 小分子已采用并不相同的顺延模式（如交换、脂肪酸侧链、共价萘大分子以及高纯度基于微球的缓效药剂）。

一般而言，GLP-1 小分子可以细分短效（主要管控餐后血牛奶）和长效（24 小时符合活性、主要管控空腹血牛奶及降低餐后血牛奶波动）两种药剂。并不相同 GLP-1 小分子和 DPP-4 胺的特性使得基于肠即刻皮质醇的用泻药来得为全方位。

基于肠即刻糖原素在用泻药的当年景：目当年必须看得见的

GLP-1 细胞核因子胺类层面早先的转变主要比较大的在长效药剂（即每周或来得长时间注射一次）和来得加便捷的给泻药系统及注射笔电子设备。目当年，各种一周一次 GLP-1 细胞核因子胺类早已被首创或处于针灸次测试阶段。鉴于其用泻药墙身狭窄，度量为降牛奶缺点和腹腔肠腹腔副效用之间的最大限度，相比现有的阴离子，来得全面性的长效 GLP-1 细胞核因子胺类加大治果而副效用降低显然不太会。

其它之外肺部复制的微型渗透泵，必须近十年 6 个月末或来得长时间释放艾塞那多肽。另外，有些国家有 GLP-1 小分子和基础皮质醇以相同%-混合成的重原先组合剂。这种混合成药剂与个别阴离子相比优势在于基本上能来得好地管控牛奶化三价（HbA1c）且较 GLP-1 细胞核因子胺类单泻药用泻药舒服副效用显露现部将来得低。

与共同开发长效阴离子/药剂的转变趋势相对来说不应，全面性阐述其用泻药实用价值甚至短效 GLP-1 小分子对于管控餐后血牛奶也将踏入同类型。来得全面性阴离子的半衰期较短效药剂来得短只能 1 ~2 h，这些阴离子会作为长效 GLP-1 细胞核因子胺类或小分子对基础皮质醇用泻药的补充。短效 GLP-1 小分子的一个缺点是舒服和呕吐的显露现部将来得高。目当年，一周一次的低剂量 DPP-4 胺也正在研究成果中的。

基于肠即刻糖原素在用泻药的当年景：目当年还未看得见的

给泻药的原先都能

低剂量 GLP-1 必须完全使血牛奶恢复正常，且 GLP-1 小分子具有较强的降血牛奶效不应，但皮射仍没法使许多病症血牛奶恢复正常。经过DPP-4 胺用泻药，HbA1c

其它给泻药方法有之外：呼吸道药剂，但肝中的 GLP-1 的区域内增殖效不应会受限制这种方法有；口部或直肠给泻药，过去早已有所阐述，但不太会在针灸实践中的不应用领域；GLP-1 直接进入泻药剂肺部（如腹腔或低剂量）的给泻药都能在来得全面性会必须全面性阐述。

弱化诱发 GLP-1 分泌物是来得全面性毫无疑问阐述的手段。目当年针对肠腹腔 L 细胞核 G 蛋白萘细胞核因子（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的手段意味著必须管控血牛奶，但管控血牛奶有效的阴离子实用性差。其它为了让之外营养预负荷，主要是酵素含有。事实上，节食出院诱发 GLP-1 电导部将增高了约 5 – 10 倍，这强烈支持冲动诱发 GLP-1 分泌物的理论依据，但是目当年还未发现理想的冲动 L 细胞核分泌物 GLP-1 的方法有。

可以想象，在来得全面性 50 年，基因用泻药会大幅提高一个广泛的针灸不应用领域素质。通过基因用泻药技术，糖原高血牛奶素在原通过基因用泻药技术（如利用腺病毒）转移到其它类别的细胞核会会导致诱发 GLP-1 分泌物升高。

GIP 细胞核因子胺类和GABA剂

由于其必须弱化餐后冲动皮质醇分泌物的荷尔蒙效用，GIP 已被确信作为一个潜在的降牛奶泻药剂。然而，并不相同于 GLP-1，GIP 在 2 型牛奶尿病病症中的即刻皮质醇分泌物效用非常微小，甚至有报导 GIP 必须增高糖原高血牛奶素在素质。在高血牛奶灵长类动物中的，化学修饰的 GIP 小分子具有一定的降血牛奶效不应，但并从未在 2 型牛奶尿病病症中的顺利进行次测试。

同时，在啮齿类灵长类动物中的，GIP GABA剂必须有所改善糖原岛坦部将阻拦厌食症转变，但比如说地，这类化物也唯未在牛奶尿病或厌食症病症中的顺利进行次测试。鉴于 GIP 在即刻进皮质醇分泌物和脂肪沉积总体存在大多相反的效不应，我们没法肯定 GIP 细胞核因子胺类或GABA剂能发挥用泻药效用。

双/蛋白质

除了 GLP-1 ， GIP 和其他多肽类皮质醇在也有降牛奶效用。在灵长类动物中的，酪氨酸糖原高血牛奶素在细胞核因子必须有所改善厌食症和皮质醇抵抗。虽然 GIP 和糖原高血牛奶素在在 2 型牛奶尿病和厌食症病症中的的针灸用泻药中的显然并从未展现出显露更多的证词，但在不久的将来这些皮质醇在与 GLP-1 诱导会踏入一种原先的用泻药手段。通过产生混合成多肽，各种细胞核因子可以蛋白质酪氨酸或阻绝。如腹腔泌酸恒定素在不只能能酪氨酸 GLP-1 也能酪氨酸糖原高血牛奶素在细胞核因子。混合成多肽的合成使泻药剂对并不相同细胞核因子的张力种系统。

三重胺类可效用于 GLP-1、GIP 和糖原高血牛奶素在细胞核因子。意味著来说，共同多肽的效用不确实不错，然而，由于母体皮质醇在效用的复杂性以及每种多肽副效用的振荡，调整混合成多肽结构使体型和血牛奶管控大幅提高最佳缺点仍具有一定的挑战。另外的一个挑战是针灸当年研究成果向针灸研究成果的过渡，由于存在特有种的区别，在泻药剂中的必须调整与并不相同细胞核因子张力之间的最大限度以大幅提高最佳缺点。

来自肠腹腔的其它泻药剂用泻药靶点

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确确信极为重要的具有肠即刻糖原素在效用的皮质醇在，其它肠腹腔；也的物质也作准备了牛奶和能量稳定状态恒定，从而踏入来得全面性的用泻药靶点。如源自 L 细胞核的皮质醇在多肽 YY（PYY）具有较强的抑止皮质醇的效不应，会为用泻药厌食症和 2 型牛奶尿病提供另外的都能。相反，由腹腔ε细胞核分泌物的孕酮在，必须即刻进饥饿。

因此，GABA孕酮在的效用会踏入提高体型的有效手段。其他腹腔肠皮质醇在，如腹腔泌素在、糖原泌素在、大肠收缩素在、心肌活性肠多肽以及肾上腺腺苷酸环化酶酪氨酸多肽在荷尔蒙电导部将下可以冲动皮质醇分泌物。因此，意味著这些皮质醇在可以用于 2 型牛奶尿病的用泻药。

早先有研究成果断定，高电导部将胆汁酸与 GLP-1 电导部将增高和血牛奶有所改善有关，会是通过介导肠腹腔荷尔蒙物 L 细胞核的 FXR 和 TGR5 发挥效用。因此，这些细胞核因子也会踏入通过增高 GLP-1 的分泌物大幅提高用泻药目的的潜在靶点。就此，越来越多的证词断定肠腹腔病原体的偏离必须严重影响糖原岛坦部将和人人体内。因此，恒定肠腹腔细菌的组成也会踏入来得全面性 2 型牛奶尿病的用泻药手段。

从节食移植手术用泻药实战经验中的发现的泻药剂用泻药手段

有大量 2 型牛奶尿病病症通过外科移植手术使牛奶尿病缓解，因此，有医生提显露外科移植手术可以作为 2 型牛奶尿病病症甚至一些病态厌食症病症的有利的用泻药手段。但难以实现介入用泻药围移植手术期的平均寿命风险、吸收不良及其它肝硬化，我们非常确信在来得全面性 50 年节食移植手术将在此之后转变踏入一种广泛不应用领域用泻药大方法有。然而，目当年的节食移植手术必须导师以后的研究成果，即复制术后人体内的的皮质醇在变化情况的泻药剂用泻药手段。

到目当年为止，研究成果要点在于肠即刻糖原素在 GIP 和 GLP-1。阐述节食出院牛奶尿病缓解的机制会有助于确定其它潜在的倾向用泻药手段的主因在。这些机制之外腹腔肠皮质醇在分泌物的偏离、腹腔肠腹腔吸收和胆汁酸分泌物以及肠腹腔病原体的变化。此外，肠腹腔分泌物的细胞核因子，如成纤维细胞核生长因子 19 和 21，会介导节食出院血牛奶的有所改善。采用泻药理学方法有看到移植手术导致其它因子的变化会会全面性帮助有所改善血牛奶和体型。

基于肠即刻糖原素在用泻药的安全疑问

关于诱导心动过速（只能 GLP-1 细胞核因子胺类）的依然实用性，发生糖原腺炎、糖原腺癌、脑癌、复发、大肠炎和脊柱中风（saxagliptin 的一项实验中的）的潜在风险已有另据。然而，在这总体数据就此仍辨识显露良好的风险收益比。

基于肠即刻糖原素在用泻药的来得全面性适不应症

目当年，基于肠即刻糖原素在的用泻药主要局限于 2 型牛奶尿病，但各种研究成果早已辨识显露这些泻药剂在其它适不应症总体有来得为平坦的当年景。基于肠即刻糖原素在用泻药来得全面性的一个相符适不应症为牛奶耐量受损（IGT）或空腹血牛奶受损（IFG）。已有另据对于厌食症和牛奶人人体内受损的青年人，GLP-1 细胞核因子胺类必须预防牛奶尿病的发生，用泻药时间有数持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模次测试上会 DPP-4 胺对牛奶人人体内紊乱的母体有潜在的益处。但 IFG 或 IGT 并从未公确信真正的哮喘，因而也从未常规的泻药剂用泻药指征，这也是这类青年人泻药剂用泻药的主要阻碍。鉴于牛奶尿病和 IFG/IGT 的度量有所有意识，这种较绝对的分类方法有在来得全面性必须反思。

妊娠期牛奶尿病病史的妇女、多囊卵巢病症妇女、其它 2 型牛奶尿病的高危青年人以及另一类哮喘 NAFLD 和 NASH 也会从肠即刻糖原素在用泻药中的预见。

目当年，厌食症的发生和流行早已大幅提高了流行病的程度。GLP-1 细胞核因子胺类早先在大多国家被批准用于用泻药厌食症，以后也有来得多这总体的不应用领域。GLP-1 细胞核因子胺类现有的剂量和剂型能否提高体型将证明其为厌食症的献身用泻药方法有。这种用泻药的潜在益处（依然体型提高、阻拦牛奶尿病和牛奶尿病肝硬化之外缺血性事件）需在大型针灸实验中的全面性的测试。但哮喘20世纪的青年人展现出显露的益处会非常在晚期组织损伤早已转变到经年累月末时显露现。

早先的一些研究成果断定，可以作为 1 型牛奶尿病病症皮质醇用泻药的除此以外用泻药有所改善病症血牛奶管控。这种共同用泻药在来得全面性 50 年有否必须在此之后采用还将远大于在其它总体有否有所改进，如免疫用泻药或闭环皮质醇给泻药系统。

基于肠即刻糖原素在用泻药的各种缺血性第一集的研究成果目当年正在顺利进行。如果这些研究成果得出有缺血性总体的预见，即使血牛奶从未微小区别，基于肠即刻糖原素在的泻药剂会在冠心病用泻药中的不应用领域广泛。然而，到目当年为止已完成的缺血性第一集次测试未辨识显露 DPP-4 胺有微小的脊柱人身安全效用，大多原因会是研究成果设计者、病症为了让和次测试持续时间的局限性。依然用泻药或 GLP-1 小分子有否也展现出如此以前还唯不确实。

就此，神经性哮喘病变来得全面性会踏入基于肠即刻糖原素在用泻药的一个适不应症。大量的研究成果证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经性哮喘哮喘的灵长类动物中的组织学和功能取得有所改善。早先，也有另据帕金森病病症的记忆和运动障碍也大幅提高，从而上会基于肠即刻糖原素在疗法在这一层面的用泻药实用价值。

如何全面性提高肠即刻糖原素在层面今后的研究成果？

自 GLP-1 首次确确信皮质醇即刻泌剂已过去 30 年。许多荷尔蒙学的认识和用泻药方法有来自于一些基础研究成果。然而，有关 GLP-1 广泛的生物学效不应中的许多原先疑问将在来得全面性取得解答。来得全面性 50 年，我们希望看得见来得多基于 GLP-1 及相关多肽特性的用泻药方法有，随着适不应症的以内扩大而以后只能限于降牛奶用泻药，根据病症的必须为了让最佳的用泻药方法有。过去早已显露现了许多令人惊叹的结果，来得全面性一些意想不到的发现会来得加即刻进该层面的全面性转变。

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编辑： 杨茜