一文读懂 黑色素瘤的（最初）辅助治疗

荷兰临床审计学术研究所的 van Zeijl 近期对脑瘤的（原先）专用疗法顺利进行了管理系统综述，书评发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有近千人临死于脑瘤，其发病率仍骤然增长，在此之前 IIa-c 期和 III 期高血压的 5 年适应环境率分作 55～80% 和 40～78%，IV 期高血压的 1 年适应环境率为 35～62%。对于 I-IIIb 期高血压，开刀仍是疗法的基础，但无论如何改进术式，仅仅采用开刀都很难大幅提高适应环境率，需要倚靠专用疗法手段。

管理系统抑制剂疗法和免疫细胞疗法已被表明必要，学术历史学者解析了从 2000 年 1 月初到 2016 年 3 月初 I 到 III 期可切除脑瘤的就其 II/III 期乳癌，以审计（原先）专用疗法对经常性脑瘤的。

专用疗法

专用疗法的乳癌主要集中在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年适应环境率 ≤ 50% 的 III 期术后的高血压，部分乳癌针对经常性 II 期高血压或 IV 期高血压。疗法方式有数化疗、免疫细胞疗法、抗病毒、HIV、效 CTLA-4 病原体、效 PD-1 病原体、BRAF 和 MEK 肽（参见所示 1）。

所示 1 脑瘤管理系统疗法的发展

1． 化疗

尽管反应会率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移性脑瘤的标准疗法方案，中位适应环境为 5.6～11 月初。由于既往学术研究样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步学术研究。

2． 免疫细胞疗法

免疫细胞疗法是通过触发高血压免疫细胞管理系统、增强免疫细胞应答来效衡前列腺癌，应用于前景较好。由于脑瘤是免疫细胞原性旗鼓相当的前列腺癌之一，近数十年该领域学术研究国际上， 1995 年抗病毒 a（IFNa）被同意用做专用疗法，2011 年开始免疫细胞检查点肽逐渐兴起，这些免疫细胞疗法有更高的反应会率、更长的无病适应环境（PFS）和总适应环境（OS）。

1) 抗病毒

IFNa 疗法后半期脑瘤的效果并未得到表明，FDA 同意 IFNa 用做专用疗法是基于 1995 宾夕法尼亚州西北部协作组的一项结果表明 飞行测试（RCT），该飞行测试辨识高剂量 IFNa 只能缩短无复发适应环境（RFS）和 OS，但该学术研究的样本量相比之下较小（n = 280）且学术研究辨识药剂兴奋性很强。之后的 RCTs 和其他学术研究都未能表明 IFNa 能缩短远期无转移适应环境（DMFS）和 OS。

该药剂存在质疑的另一个或许就是其情况严重的兴奋性作用情况严重降低了高血压的适应环境质量。未来学术研究应致力于鉴别受益于 IFN 疗法的亚组年轻人，以避免无获益年轻人不能接受不必要的疗法。在此之前发现聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能缩短 IIb/III-N1 期和溃疡型高血压的 RFS 和 DMFS。

表 1 打算顺利进行或已启动的经常性脑瘤专用疗法的 III 期乳癌

1NCT01502696再行T(2-4)bN0M0样本量1200处置2年PEG IFN-a 2b比对仔细观察性学术研究绕道OS, RFS, QoL, 兴奋性形如态R启动短时间20202NCT01274338再行

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处置

1 年伊匹他汀

比对1年高剂量拆分IFN-a 2b绕道

OS, RFS, QoL, 兴奋性

形如态

C

启动短时间

2018

3

NCT00636168

再行

III

样本量

951

处置

3 年伊匹他汀

比对

临床实验

绕道

OS, RFS, QoL, 兴奋性

形如态

F

启动短时间

2015

4

NCT02506153

再行

III 或 IV

样本量

1378

处置

1 年帕母他汀

比对

1 年高剂量拆分 IFN-a 2b

绕道

OS, RFS, QoL, 兴奋性

形如态

R

启动短时间

2020

5NCT02362594再行

III

样本量

900

处置

1 年帕母他汀

比对

临床实验

绕道

OS, RFS

形如态

R

启动短时间

2023

6

NCT02388906

再行

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处置

1 年伊匹他汀和临床实验匹配纳武他汀

比对

1 年纳武他汀和临床实验匹配伊匹他汀

绕道

OS, RFS

形如态

C

启动短时间

2019

7

NCT01667419

再行

III

样本量

475

处置

1 年威罗菲尼

比对

临床实验

绕道

OS, RFS, QoL, 安全性

形如态

C

启动短时间

2020

8

NCT01682083

再行

III

样本量

852

处置

1 年达迪罗尼或曲美替尼

比对

临床实验

绕道

OS, RFS, 安全性

形如态

C

启动短时间

2018

备注

R-招募，C-重新启动，F-启动，PEG-聚乙二醇化，IFN-抗病毒，

OS-总适应环境，RFS-无复发适应环境，QoL-适应环境疗法

2) HIV

脑瘤HIV可诱导暂时性的免疫细胞反应会以阻止转移。脑瘤细胞会隐含多种多种不同的就其蛋白质，最理想的HIV是能包含所有就其蛋白质外蛋白质递呈细胞会（APC）鉴别并诱导充分的免疫细胞应答。20世纪蛋白质互补和诱导的免疫细胞可抑制相比之下要强，此时HIV可能更多地持久。

利用自体细胞会产生的HIV是众所周知的源泉疗法，但混合物这些HIV耗时很长，这给同种异体HIV的应用于遗留下来了空间。既往乳癌辨识在此之前的同种异体HIV的欠佳，有些甚至可能有害，而自体HIV前景较好，2014 年 Wilgenhof 等利用自体树突形如细胞会（DC）疗法 III/IV 期术后高血压，6.4 年中位随访期天内有 1/3 高血压无病适应环境且少于 50% 的高血压能活。

3) 效 CTLA-4 病原体

细胞会兴奋性 T 细胞会就其蛋白质 4（CTLA-4）是免疫细胞检查点蛋白肽，CTLA-4 结合 APC 能可抑制 T 细胞会基本功能，进而削弱高血压自身的免疫细胞反应会。伊匹他汀可以阻断 CTLA-4 作用，促进 T 细胞会活化和增殖。临床医师需要警惕伊匹他汀的副作用，最罕见的低血糖有数过敏、肝硬化、内分泌管理系统过氧化（如垂体机能减退、甲形如腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度失眠。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 仅辨识伊匹他汀显著提高 III-IV 期高血压中位 OS，28.5% 的高血压结核病得到了高度集中。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年同意伊匹他汀用做 III 和 IV 期不可切除脑瘤高血压的疗法。在此之前有数项乳癌仍在顺利进行，以学术研究多种不同剂量伊匹他汀针对多种不同再行高血压的。

4) 效 PD-1 病原体

程序性幸存者蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞会表面的 T 细胞会共可抑制蛋白。但会该组织中 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后只能可抑制所致的免疫细胞应答，维持免疫细胞耐受。脑瘤细胞会隐含 PD-L1 只能可抑制 T 细胞会活化和增殖，效 PD-1 病原体只能阻断这一作用。

相比伊匹他汀，效 PD-1 病原体的副作用较多于发生但兴奋性相当，主要的副作用有数过敏、肝硬化、肝炎甚至肝衰竭、内分泌结核病、细菌性、肾基本功能减退以及皮疹、瘙痒症等皮肤上兴奋性反应会。

2015 年 EMA 同意效 PD-1 病原体纳武他汀和帕母他汀用做疗法不可切除的 IIIc 和 IV 期脑瘤，次年 FDA 同意共同应用于纳武他汀和伊匹他汀疗法后半期脑瘤。学术研究表明纳武他汀显著提高 BRAF 野生型高血压的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项就其乳癌比起效 PD-1 病原体与效 CTLA-4 病原体或 IFNa 的，以及效 PD-1 病原体用做可切除后半期脑瘤高血压的，在此之前飞行测试仍在顺利进行。

5) BRAF 和 MEK 肽

约 50% 的脑瘤高血压存在 BRAF 凋亡，凋亡与日照有关。触发的糖类磷酸化 BRAF 通过触发丝裂原活化蛋白磷酸化（MAPK）通路在细胞会增殖中发挥重要作用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的嘧啶磷酸化。

学术研究辨识 BRAF 肽威罗菲尼和达迪罗尼只能诱发 III-IV 期 BRAF 凋亡的高血压产生强烈的应答，但 6～8 月初后高血压会再次出现脑膜炎和结核病进展，这种脑膜炎部分是由于 BRAF 再触发或 MEK 凋亡（参见所示 2）。

共同应用于 BRAF 肽和 MEK 肽只能缩短 PFS 和 OS，增加反应会率。罕见的药剂过氧化有数关节痛、失眠、痔疮、头痛和过敏，BRAF 肽还能诱发肤破坏，如皮疹、光敏、所致比如说，甚至皮肤上。

所示 2 BRAF 肽发生脑膜炎的原理

原先专用疗法

原先专用疗法不仅能改善实体的结节病，还能提高开刀切除率和局部高度集中率，其只能通过监测反应会和术后病症顺利进行审计，对原先专用疗法不应答的高血压可以换用更合适的处置。经常性脑瘤的原先专用疗法还处在20世纪阶段，以免疫细胞疗法为主，有数抗病毒、效 CTLA-4 病原体、效 PD-1 病原体、BRAF 和 MEK 肽、T-VEC，就其乳癌仍在顺利进行中。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被同意用做疗法后半期脑瘤。T-VEC 只能在细胞会中复制并兴奋这些细胞会产生肝细胞会-上皮细胞会小山兴奋生物体（GM-CSF），当这些细胞会裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（原先）专用疗法在后半期脑瘤的较好引起了国际上的重视，大家都在翘首期许 III 期乳癌的验证结果，鉴于中后期飞行测试仔细观察到的不良事件负面影响高血压生活质量，在重视 RFS 和 OS 的同时，也要重视适应环境质量的审计。

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编辑： 汪宇慧