Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键进展铜奖回顾

风湿病病信息技术决定性成效铜奖鲜为人知为我们显现了在基本上的 2018 年之前所夺得的决定性成效，在这些文章之前，该信息技术的主要专家描述了他们拣选的本铜奖 3-5 项决定性成效，所述了它们的流行病学影响，以及对当前和今后深入研究的影响。

该铜奖鲜为人知在线发表于风湿病信息技术权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（影响生物体 IF：15.661）上，小编将随身携带您领略风湿病病信息技术前沿成效的精彩内容。

1-皮肤病的公共卫生和病患

2018 年，皮肤病发病的病患夺得了重大成效，出新现了一种越来越进一步由护士促成的提高血清钙的管理作法，并有证词表明别嘌呤醇和也许比非布司他具有越来越好的心甲状腺兼容性。

决定性成效：

以护士为促成的护理人员可以改善皮肤病病征的治果，而且具有效率实效 1

非布司他在皮肤病和心甲状腺营养不良病征之前应将行事用到 2

IL-1β抗病毒康纳单防可以公共卫生皮肤病发病而不改变血清钙技术水平 3

皮肤病的管理决定

注册号

推荐意见

1

医疗人员需缺少医疗就其接收者，做好病征教学工作

医疗人员用到风湿病病学不会血清钙决定进行时顺利完成病患，进而缺少有效的皮肤病管理

解决病征对营养不良的想法，并向他们缺少有关皮肤病的特殊性、或许、关联、恶果和病患可行性的接收者

2

评估皮肤病的严重程度和心肌梗死

皮肤病的严重程度可以通过皮肤病石和的长期存在或CT上的侵蚀来评估

对心甲状腺疾病、糖尿病、慢性心脏营养不良、心甲状腺营养不良、高血压等共病应将进行时乳癌和适当病患

3

设定血清钙沸点的目的

一般病征 6u2009mg/dl

皮肤病石和皮肤病、侵蚀性皮肤病病征 5 mg/dl

4

开始不降钙病患

根据长期存在的心肌梗死选择提高钙病患和起始病患的口服

用到别嘌呤醇和作为一线病患

非布司他病患同时长期存在心甲状腺营养不良的病征所需行事

维护病征对也许在开始提高钙病患期间频密发生的皮肤病发病有公共卫生措施，有公共卫生皮肤病发病的行动计划

5

监控血清钙和起始钙病患以达到目的

每月监控血清钙，直到达到目的

频密的随访病征也许有利于坚定不移病患

维护不降钙病患充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

注解：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞不会激素是 RA 潜在的凋亡病患必需

长期以来细胞不会激素始终是生质学的前沿，但在基本上的十年之前，我们逐渐认识到细胞不会生质能量学在调节自体细胞不会功能方面的普遍性。2018 年的必要深入研究现在忽视细胞不会激素是类风湿病心甲状腺疾病的潜在病患靶点。

如何通过新陈激素来调控黏膜的呢？前面我们来看类风湿病心甲状腺疾病 (RA) 之前细胞不会激素调节内皮和自体细胞不会的黏膜过程，如下图所示。己糖丝氧酸 2 (Hexokinase 2, HK2) 特异性 RA 关节成细胞分化不会样滑内层细胞不会的侵扰性。通过天冬氨酸激素 GPR91 吸收的天冬氨酸诱导神经细胞不会的甲状腺降解，通过低氧诱导生物体 1α(HIF1α) 调节甲状腺内皮内皮细胞 (VEGF) 降解。单核自体细胞不会之前灭活脂质生物体催化丝氧酸 3β(GSK3β) 所致糖酵解和氧化磷酸化提高，活性氧降解提高，细胞内内层电位提高，细胞内就其内层的显现出新。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

决定性成效：

成细胞分化不会样滑内层细胞不会超糖酵解，表达大量己糖丝氧酸 2 (hexokinase 2, HK2)，特异性其侵扰表型；抑制 HK2 是一种越来越进一步病患策略 1

通过天冬氨酸激素 GPR91 所含的天冬氨酸诱导神经细胞不会的甲状腺降解表型，通过低氧诱导生物体 1α特异性甲状腺内皮内皮细胞分泌物，所致迁入、侵扰和甲状腺萌发提高 2

在类风湿病性心甲状腺疾病和冠状动脉营养不良之前，脂质生物体催化丝氧酸 3β必需特异性发挥依赖性肝细胞到细胞内转运钙，自体细胞不会的激素活动提高 3

注解：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 病症必要之前微生质组的依赖性

子系统地溶血性（SLE）是多心脏自身自体营养不良的体现，它是由宿主防御必需的过度活化和对最基本的生命组催化部分的自体定位造成了。在 2018 年，肠道自体和候选细菌的高血压扩充成为 SLE 病症必要之前最前沿的决定性成效。

决定性成效：

在白血病易感大鼠和子系统地溶血性 (SLE) 病征亚群之前，细菌从小肠移往到肝脏，也许驱动生长生物体就其等位基因的表达和自身防体的消除 1

对核糖体 Ro60 的值得注意生质体共栖互补质进行时自体启动时，可使易感母体消除荷尔蒙自身自体和营养不良就其的自身自体 2

与干燥症病征十分相似，SLE 病征肠道菌种多样性受限；相对之下，这两组病征的口腔菌种组催化有很大差异 3

前面是也许造成了 SLE 病症的致病生质必要示意图：在生活品质人群之前，肠道外围完好，由多种质种组催化的肠道菌种始终保持抵消静止状态静止状态。发生轻微的子系统地溶血性 (SLE) 也许与肠道菌种多样性受限和肠道外围受损有关，从而所致许多有所不同的菌种就其的自体高血压。生质体移往到引流上皮细胞和肝脏可所致磺酸烃类激素 (AhR) 子系统的激活、I 型生长生物体 (IFN) 就其等位基因的表达提高以及自身防体的消除。早期肠道定植显现出新 B 细胞不会库里，并且有利于微生质群质种的抵消和对涉及自身自体病症反应将机理的生命自身防原的生质体直向互补质的诱因。渗透到于生质体直系互补质可以招致自身防体（例如核糖ACS Ro60）的消除。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

注解：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 抗病毒来优化病患

Wnt 波形外周必需是以外用于骨质疏松症的催化激素医学上的目的。2018 年的深入研究揭示了越来越多关于人体内控制 Wnt 就其波形外周的接收者，包括天然 Wnt 消除必要和越来越进一步催化激素波形闭环，可以用来关键在于当前病患随身携带给的终究。

决定性成效：

人体内 Wnt 抗病毒在骨之前的降至，这也许是防硬化细胞医学上的催化激素依赖性的平台期或许，也也许是防 Dickkopf 就其细胞 1 医学上的有限效用的或许 1-2

Wnt1 波形闭环也许是一种越来越进一步HDL激素就其细胞 5 (LRP5) 独立的催化激素必需 3

从前相信粘液氧醇和-1-含氮是偶联生物体，今天也许是防吸收病患的靶点 4

针对经典 Wnt 波形外周的医学上随身携带给的终究有很多：针对HDL激素就其细胞 5 (LRP5) 特异性的 Wnt 波形转导 (Wnt/LRP5 波形转导) 的防硬化剂病患的初始口服虽然是催化激素的，但不会招致天然 Wnt 抗病毒的降至，并在全面性相同口服的病患之前被翻转。随着整整的流逝，这种降至消除了病患的催化激素依赖性，所致「病患平台」。2018 年考虑到了包含 Wnt 波形转导和粘液氧醇和-1-含氮波形必需在内的催化（或半催化）波形必需。这些必需否受到天然 Wnt 抗病毒降至的限制尚不清楚。攻克 Wnt 抗病毒降至的其他作法是抑制多种抗病毒或引入无病患期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

注解：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-依赖性 JAK 抗病毒时代的到来

Janus 丝氧酸（JAK）抗病毒（jakinibs）通过大量细胞不会生物体凋亡中下游波形外周，可有效病患自身自体性营养不良和风湿病性营养不良。今天现在研发出新越来越进一步 JAK 抗病毒，可以依赖性消除母体 JAK 细胞不会必需，享有越来越窄细胞不会生物体可知，但这些抗病毒与原有药质相对如何？

决定性成效：

Filgotinib 是一种 JAK1 依赖性抗病毒，在银屑病心甲状腺疾病的病患之前非常大，且没有意想不到的兼容性问题 1

抗炎药类防炎药单方面的强直性脊柱炎病征采用 Filgotinib 非常大 2

2 个 III 期流行病学试验证明依赖性 JAK1-upadacitinib 在 RA 之前的有效性 3-4

注解：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇